近来经常有人咨询我,关于痣及黑色素瘤的问题,因为医生的职责所在,还是应当科普一下,所以明确以下几点: 发病情况 痣是很常见的,黑色素瘤则是非常少见,并且有很多到门诊诊治的患者的皮肤病损连痣都算不上,皮肤的脂溢性角化病以及乳头状瘤可能更为常见。对于大多数人来讲,患黑色素瘤的几率是非常低的,而且随着诊查方法即治疗手段的不断进步,早期的黑色素瘤是完全可以治愈的,即使有区域淋巴结的转移,经过规范化的治疗,疗效也是很明确的。 如何区分正常的黑痣与黑色素瘤呢? 比较常用的鉴别方法即临床上的ABCDE法(一看痣的对称性、二看痣的边缘、三看痣的颜色、四看痣的直径、五看痣的表面特征、质地形状的改变) A、非对称性:黑色素瘤多为不规则,两边不对称。 B、边缘不规则:黑色素瘤多参差不齐,凹凸不平,边缘不规则与周围分界不清。 C、颜色改变:黑色素瘤在普通痣的基础上掺杂多种颜色,短期内突然加深、变黑、变蓝或褪色。 D、增大:直径常超过5毫米。 E、演变、隆起和/或增大:可短期内迅速增大,周围皮肤出现炎症反应,如出血、溃疡、瘙痒、难愈合、疼痛或结痂等表现。 正常的痣发生哪些变化就需要引起重视了呢? 局部破溃不愈合,突然增大,颜色发生变化,原有的毛发脱落等。应当明确的是黑色素瘤还可发生于粘膜等皮肤外部位,如直肠、肛门、外阴、口和鼻咽等。 日常生活中应该如何预防黑痣发生恶化呢? 去除危险痣最好不要用冷冻和激光的方法,因为这样易刺激痣细胞,反而可能诱发其癌变。手术切除法最保险,并且应当到专业的医院进行处理,术后一定要做病理检查。 生长在手掌、脚掌、唇红及外阴部的色素痣多属交界痣,这些经常摩擦、受压部位的交界痣是可能产生癌变的,因此,长在这些部位的交界痣应手术彻底切除,以免留下后患。 长在面部或其他非摩擦部位的交界痣一般不必采取过激的方法去骚扰它,如激光、冷冻、药物腐蚀等,因为反复、不当的刺激也有导致癌变的可能。 总之,大家既不能对痣漠不关心,又不能谈痣色变,草木皆兵,规范化的诊治才是关键中的关键。
【摘要】目的:探讨唑来膦酸治疗骨转移癌的临床疗效。方法:选择辽宁省肿瘤医院2006年8月至2009年3月门诊及住院骨转移癌患者85例,均用药3周期后评价疗效。结果:局部疼痛控制CR 52例(61.2%)。PR 22例(25.9%),总有效率为87.1%;活动能力改善情况显效49例(57.6%),有效18例(21.2%),总有效率78.8%;不良反应13例,占15.3%。结论:唑来膦酸可明显提高骨转移癌患者局部疼痛缓解率,延长局部疼痛缓解时间,提高生命质量。【关键词】唑来膦酸;双膦酸盐;骨转移癌晚期恶性肿瘤常易发生骨转移,骨转移癌引起的顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折等严重影响肿瘤患者的生存质量。唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物,能有效抑制破骨细胞对骨质的破坏作用,缓解骨转移癌相关性疼痛和降低病理性骨折的发生率。本文回顾性分析辽宁省肿瘤医院2006年8月至2009年3月应用唑来膦酸(商品名:艾朗)治疗骨转移癌85例,探讨其临床疗效。1 资料与方法1.1临床资料本组患者85例,其中,男46例、女39例;年龄36-82岁,平均59岁。其中,肺癌19例,乳腺癌17例,食管癌8例,肾癌7例,甲状腺癌11例,大肠癌9例,原发病变不明14例。全组病例均经病理组织学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤,并经x线或放射性核素骨扫描(ECT)、CT或磁共振(MRI)发现有骨转移,均为溶骨性破坏。患者的预计生存期3个月以上。多发转移73例,单发转移12例。部位以脊椎骨最多,其次为骨盆、四肢骨。1.2治疗方法将艾朗4mg溶于100ml生理盐水中,静脉滴注15分钟以上,每4周重复应用一次,3周期后评价疗效。所有患者未行放化疗。1.3止痛疗效评价标准疗效分为完全缓解(CR):治疗后完全无痛;部分缓解(PR):疼痛较给药前明显减轻,睡眠基本上不受干扰,能正常生活;轻度缓解(MR):疼痛较给药前减轻,但仍感明显疼痛,睡眠仍受干扰;无效(NR):与治疗前比较无减轻。总有效为CR+PR。1.4活动能力分级及疗效评估标准0级:活动自如;I级:活动受限;II级:活动明显受限;Ⅲ级:完全不能活动。活动能力改善疗效分为:显效:活动能力提高两级或以上;有效:活动能力提高一级;无效:活动能力未提高或下降。2 结果2.1 局部疼痛控制CR 52例(61.2%),PR 22例(25.9%),总有效率87.1%。2.2 活动能力改善显效49例(57.6%),有效18例(21.2%),总有效率78.8%。2.3不良反应不良反应13例,占15.3%。其中,发热4例,经对症治疗后退热;全身肌酸痛9例,临床观察后好转;无其他明显不良反应。3 讨论恶性肿瘤常出现不同程度的骨转移,有20%~75%的晚期实体性肿瘤发生骨转移。骨转移癌引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫以及相关治疗带来的痛苦,严重影响患者的生活质量、独立生活能力。骨转移癌疼痛的机制为:肿瘤转移至骨组织,引起破骨细胞活性增加导致骨质溶解即溶骨性骨破坏;肿瘤细胞能分泌一些致痛介质如甲状腺素、乳酸等,从而加重疼痛。目前止痛方法很多,如三级梯止痛疗法、局部放疗、同位素内照射和双膦酸盐类药物治疗等。各种治疗方法均有利弊,局部放疗对局限性骨转移癌疼痛疗效确切,但不适宜多处广泛骨转移患者;三阶梯止痛疗法虽广泛应用,但随着病情的进展、药物升级,大剂量的应用其不良反应又增加了患者的痛苦和治疗难度;同位素内照射治疗骨髓抑制严重,有可能增加病理骨折发生率。目前,骨转移癌的临床治疗应以减轻疼痛,预防、减少或推迟骨相关事件的发生作为目标。双膦酸盐药物(Bisphosphonates,BPs)是近30年发展起来的一类新药物,主要用于预防和治疗恶性肿瘤骨转移及骨代谢性疾病。习惯上,依其作用强度或上市时间将其分为三代。早期第一、二代双膦酸盐药物可有效缓解骨痛,但对肾脏有潜在的严重不良作用。唑来膦酸作为第三代双膦酸盐药物的代表,其作用强度更高,使用剂量更小,疗效更持久,肾脏安全性好,不良作用更低。唑来膦酸作为骨质吸收抑制剂,其作用机制为:①抑制破骨细胞的活性,并诱导破骨细胞凋亡;②增强骨基质和上皮的抗浸润能力,防止出现新的转移灶和已转移灶的进一步进展、扩大;③抑制肿瘤细胞产生的基质金属蛋白酶的水解活性,从而抑制骨溶解过程;④对受累骨的修复作用。有报道,唑来膦酸在体外除可诱导破骨细胞凋亡之外还可促进多种肿瘤细胞如乳腺癌细胞、骨髓瘤细胞凋亡。唑来膦酸在体内有无抗肿瘤作用目前尚不清楚,有待进一步研究。在本组病例中,87.1%患者的骨痛症状得到明显缓解;由于疼痛的减轻,78.8%患者的活动能力获得明显改善。预防性应用二膦酸盐对于早期骨转移的疗效优于治疗性用药,长期应用也不影响骨矿化。然而,双膦酸盐虽能减少骨病变,但并不能使病变骨完全恢复至正常,也不能减少晚期癌症患者其他脏器的转移发生率。静脉应用双膦酸盐的常见副作用是急性期上感样反应,表现为发热、骨骼肌疼痛等症状。初次使用可高达30%左右,随后逐渐降低,一般维持在15%。本组应用唑来膦酸发生副作用13例,占15.3%,远低于第一、二代双膦酸盐,更加安全可靠。目前,唑来膦酸的停用标准尚未统一,在稳定期或消退期是否继续用药、何时停药目前尚缺乏对照研究。综上所述,唑来膦酸作为新一代的双膦酸盐药物,用于治疗恶性肿瘤骨转移引起骨痛、骨折等骨相关事件以及高钙血症,具有较好的疗效,在改善癌症患者的生存质量、降低医疗风险方面有其独特的作用。且具有显著的肾脏安全性,临床使用方便,具有良好的临床应用前景。但是,在唑来膦酸的个体化用药方案及能否应用于骨转移的预防,还有待进一步研究。
骨肉瘤(Osteosarcoma)是常见的恶性骨肿瘤之一,约占恶性骨肿瘤的34.2%。多发生于男性,常见于11-30岁的人群,肿瘤发生部位主要为四肢长骨的两端,最多见的是股骨下端和胫骨上端,约占总数的70%。随着新辅助化疗的开展,影像学、生物医学工程及重建技术的进步,在膝关节周围骨肉瘤的治疗上,保肢已经成为规范的手术方法。我科于2004年1月~2007年6月对15例膝关节周围骨肉瘤的患者实施了广泛切除,定制型全膝关节假体置换手术。取得良好效果,报道如下。1材料与方法1.1一般资料本组15例,男性9例,女性6例,年龄15-51岁;部位:股骨远端10例,胫骨近端5例。经典型骨肉瘤10例,皮质旁骨肉瘤5例。Enneking分期:ⅠA期2例,ⅠB期3例,ⅡA期7例,ⅡB期3例。1.2术前准备15例患者中除5例皮质旁骨肉瘤外,其余10例经典型骨肉瘤患者术前均行1-2个疗程、术后4-6个疗程的规范化化疗。化疗药物:1.甲氨喋呤8~12g/㎡,静滴6小时,12小时后给CF解救。2. 阿霉素30mg/㎡/d静推,共2天。3. 顺铂100~120mg/㎡静脉滴注,阿霉素后第1天给药。术前化疗1-2个疗程后,根据临床表现,复查ECT.CT、X片和MRI等,确定是否具备保肢指征,并进行假体的设计和定制。拍摄患侧股骨及膝关节全长标准清晰的正、侧位 X线片,必要时拍健侧肢体片,作为厂家制作人工关节参考。患侧肢体 CT和MRI检查,确定肿瘤的部位、累及范围及与周围组织结构的关系。若化疗有效且化疗前为ⅡB期,则重复一个化疗疗程(本组3例)。化疗结束后2周-3周后行假体置换术。1.3手术方法采用气管插管全麻或硬膜外麻醉,患者仰卧位,大腿上段充气止血带止血,但不驱血。切口经原活检入路,并将活检入路各层组织一并切除。髌旁内侧入路切开关节囊后,切除髌下脂肪垫、前后交叉韧带、半月板。 翻开股内侧肌显露股骨远端,根据肿瘤范围大小,于肿瘤边界外 2cm 进行切除。肿瘤的后方切除时应注意避免损伤动静脉、胫神经、腓总神经。在瘤骨以远 5cm处截骨。肿瘤切除后,残端髓腔扩髓前,用刮匙刮除骨髓组织,截骨面远处髓腔组织作连续冰冻切片送术中病理学检查,证实切除边界安全可靠。肿瘤切除后,大量生理盐水冲洗创面,更换手术器械、衣服、加铺巾单,行胫骨平台截骨,后倾角约 7°。试安装假体入髓腔,检查下肢力线、髌骨活动轨迹及下肢长度。检查膝关节活动度,以膝关节能完全伸直、屈曲为目标。对于股骨端肿瘤,先同常规方法安装胫骨平台假体,然后股骨端充填骨水泥,安装股骨端假体,调整下肢力线(此时的股骨端假体允许适当微调),保持正常力线至骨水泥固化;对于胫骨端肿瘤,肿瘤切除后,先同常规方法安装股骨端假体,然后胫骨端充填骨水泥,安装胫骨端假体,调整下肢力线,待骨水泥固化后,将髌韧带缝合于假体钮孔处,将腓肠肌内外侧头向前反转缝合于重建的髌韧带两侧。松止血带后,彻底止血、冲洗、放置负压引流管,适当加压包扎。1.4术后处理术后常规给予抗炎及对症处理。术后1周内膝关节置于伸直位,适当抬高患肢,术后48小时开始股四头肌等长后收缩练习。手术区留置负压引流管7-10天,患肢弹力绷带加压包扎。2周后逐渐作抗阻力功能锻炼,并扶拐逐步下地行走。出院后病人根据康复手册继续行关节功能练习,并定期复查。10例经典型骨肉瘤患者,术后第三周开始作4-6个疗程的规范化疗,每个疗程间隔三周。1.5疗效评价常规观察指标包括住院天数,下床活动时间和并发症。 膝关节功能情况以Enneking肢体肿瘤保肢术后功能评价系统(下肢)进行衡量,根据保留肢体疼痛与否、活动功能、患者满意度、承重方式、行走能力和步态等6个方面进行评分。将结果分为3级:大于等于23分为优;15-22分为良;小于15分为差。术后 3天、1 个月、3 个月及 6 个月行股骨及膝关节 X线正、侧位片检查内固定物位置情况,肺CT及AKP检查,了解局部复发及转移情况,以后每半年随访1次。2结果所有患者均得到随访,随访时间 18-36 月,平均25月。随访中1例术后5个月出现切口感染和窦道形成。其余患者内固定位置良好,假体无松动。3个月后作功能重建评分。一例术后 27个月时复发且出现肺转移死亡,复发死亡率5.3%。末次随访中,患者Enneking 评分为 13-26分,平均为 21.5 分,总优良率为78.5%(11/14)。假体迟发性感染者二期截肢l例不归入本组功能评定。膝关节活动度:伸0°,屈90°-135°,平均115°。其中股骨假体置换后活动度平均120°,胫骨假体置换后活动度平均92.5°。并发症:1例出现了假体迟发性感染,术后5个月感染,经加强抗菌措施及局部换药,感染控制不佳,关节周围红肿,不宜作肌皮瓣手术,被迫行截肢手术。目前仍在随访中,不归入本组功能评定。3讨论骨肉瘤保肢治疗的方法有瘤段灭活再植、人工关节异体骨复合移植和肿瘤型人工假体置换。瘤段灭活再植重建方法不适用于骨质明显破坏的患者,且存在肿瘤局部复发、骨吸收、骨端不愈合等较多的并发症,近、远期效果均不满意。人工关节异体骨复合移植虽然可以解决长段骨肿瘤切除后骨缺损的重建并可望获得较好的功能,但也存在异体骨移植的某些缺点[1]。人工假体置换由于能获得即刻的稳定,有利于关节功能的早期恢复而就大家推崇。人工假体置换术治疗膝关节周围骨肿瘤切除后骨缺损,具有关节功能恢复快、可早期负重活动、局部并发症较少等优点,对生存期不长的恶性肿瘤患者可显著提高生活质量[2]。目前膝关节假体按活动类型有铰链型膝关节和旋转铰链型膝关节。铰链型膝关节仅有矢状面上的屈伸活动,限制了膝关节屈伸活动过程中所伴随的旋转活动,有较高的假体松动、断裂发生率[3]。我们所采用的特制型人工膝关节假体系旋转铰链式膝关节,是根据患者个体情况,因人设计和定制置换用假体,不仅做到功能重建,而且做到解剖学重建。允许一定程度的旋转活动和纵向移动,股骨和胫骨髁间增加了高分子聚乙烯垫,符合膝关节的生物力学,明显减少了术后并发症发生。本组综合评分总优良率为78.5%(11/14)。目前假体置换术的主要缺点有假体松动、下沉、感染和局部复发。骨肉瘤患者以年轻患者居多,如患者长期生存,就有行翻修术的可能。研究表明假体无菌性松动是导致假体置换术失败而行再次手术的主要原因,发生率约为52%。术中尽量扩髓, 注入骨水泥以保证假体与骨干之间牢固粘合[4]。注意保护正常的软组织,防止术后粘连及肌力下降,术后早期指导正确有效的功能锻炼,可起到减少假体松动、下沉发生的作用。如感染无法控制,可考虑假体翻修、关节融合术或截肢。尤其胫骨上端肿瘤切除时,髌腱止点重建较为困难,软组织覆盖较其他部位差,迟发性感染发生率较高,关节功能也相对欠佳[5]。本组1例胫骨端肿瘤假体发生迟发性感染,被迫行截肢术。假体并发症主要与假体的设计、定制、组配及关节活动方式有关。旋转铰链式膝关节允许多方向的活动,应力较分散,这种关节接近膝关节生理活动,较一般铰链式假体更符合生物力学要求,术后效果较单纯铰链式假体置换好。新辅助化疗可根据术前化疗效果,调整术后化疗方案;早杀死亚临床病灶;控制原发灶有利于保肢手术;根据术前化疗效果,判断预后[6]。原发灶内的肿瘤细胞坏死,减少术中肿瘤细胞扩散及播种的机会。且术前化疗使肿瘤周围炎性水肿反应区和新生血管消失,瘤体缩小。新辅助化疗结合保肢手术是肢体骨肉瘤的理想治疗方法,术前有效化疗是保肢术成功的重要方面。新辅助化疗已成为治疗经典型骨肉瘤标准的治疗模式[7]。本组病例随访时间尚不够长,最长时间为5年,其远期生存疗效如何需要进一步随访观察。在骨肉瘤治疗中,规范的大剂量化疗,恰当的手术入路和良好的外科边界是治疗过程中重要的基础和环节。必须指出的是,骨重建失败并不等于肿瘤治疗的失败,骨重建再完美而肿瘤复发则前功尽弃。因此,严格控制局部复发率和提高生存率应是骨肿瘤专科医生的首要追求目标。
腹膜后肉瘤较少见,彻底手术切除被公认是最有效的治疗方法,但腹膜后肉瘤由于体积大,容易累及邻近组织器官,手术时难以确定其边界,故其术后复发率很高。我院1998年1月~2005年10月共收治23例复发性腹膜后肉瘤患者,现就此23例复发性腹膜后肉瘤患者的临床资料进行回顾性分析,对本病复发后的治疗和预后进行讨论。1. 临床资料1.一般资料:23例患者中男性13例,女性10例。年龄35~72岁,平均53岁。复发肿瘤位于右腹膜后者12例,左腹膜后9例,中上腹跨中线2例。首次复发瘤体直径5~30cm,平均12cm。首次复发距第一次手术间隔时间1~7年,中位复发时间1年8个月;其中复发1次者15例,复发2次者5例,复发3次者2例,复发5次者1例。2.临床症状:临床表现为腹部肿物15例,邻近脏器压迫症状9例,腹痛或不适7例,其他不典型症状5例,就诊时无症状3例。3.病理类型:23例患者按其病理分类分为:脂肪肉瘤8例、恶性纤维组织细胞瘤5例、平滑肌肉瘤5例、神经纤维肉瘤1例、胃肠外间质瘤2例、纤维肉瘤2例。2 结果2.1 手术情况 全组23例完整切除率为60.8%(14/23),部分切除率26.1%(6/23),未切除活检为13.1%(3/23)。完整切除手术中联合脏器切除6例,占完整切除的42.8%。与肿瘤联合切除的脏器依次为结肠3例、小肠3例、肾2例、附件1例、大网膜2例。未能完整切除的原因中,肿瘤侵犯重要血管6例,邻近脏器广泛受侵3例,腹腔内广泛转移2例。2.2 并发症:全组无手术死亡。大出血5例,出血量为800-3200ml,平均1473 ml,伴出血性休克2例。组织器官损伤4例,分别为输尿管1例,肠管2例,膀胱1例。其中1例术后并发低位小肠瘘,经治疗后6个月痊愈。2.3 局部复发的手术治疗 复发后再手术15例;复发2次再手术5例;复发3次再手术2例;复发5次者再手术1例。复发再手术中完整切除11例次,再手术完整切除率47.8%,部分切除8例次34.7%,探查未切除4例次。2.4辅助治疗情况:术后予补充放疗15例次,剂量为40-70Gy。辅助化疗17例次,方案为CYVADIC、MAID、MAI方案,2-6疗程。2.5 预后因素 经卡-迈(Kaplan-Meire)累积生存率计算,本组1、3、5年累积生存率分别为83.6%、52.9%、41.3%。其中完整切除5年生存率为53.7%,中位生存期为58个月;部分切除5年生存率为25.3%,中位生存期为35个月。两者之间有显著性差异(p<0.05)。3 讨论腹膜后肉瘤发病率低,占全身恶性肿瘤的0.5%以下。腹膜后肉瘤高发年龄为50-60岁,男性发病略多于女性。由于腹膜后组织构成相当繁杂,导致腹膜后肉瘤病理类型的多样性,大体上可以分为来源于间叶组织、神经组织、胚胎残留组织以及来源不明的肿瘤四类[1]。本组以脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤居多,与文献报道基本相同。腹膜后肉瘤早期诊断困难,一旦确诊,往往肿瘤巨大,同时肿瘤常累及腹膜后神经、血管及脏器。由于腹膜后空间狭小,手术显露、切除、止血难度大,切除率较低,虽然有50%~78%患者可完整切除,但由于切除范围较局限,有近50%患者术后复发。但彻底手术仍然切除被公认是最有效的治疗方法[2]。复发性腹膜后肉瘤的治疗原则是尽早彻底切除肿瘤和受累的组织和器官,完整切除肿瘤是治疗的关键。但腹膜后肉瘤多体积较大,且周围解剖关系复杂,常累及周围重要组织器官,造成手术切除困难,应特别重视围手术期的准备。术前常规行肠道准备、交叉配血、留置导尿,如累及大血管的,应准备充分的血源(约2000-4000ml),并准备血管修补及血管移植器械,术前开放静脉。术前有严重贫血、低蛋白血症者,予输血、输血浆及白蛋白纠正营养不良。如累及肾脏或输尿管,手术可能切除一侧肾脏的,术前要了解对侧肾功能情况。由于肿瘤可位于广大的腹膜后间隙任何位置,故没有特定的手术方式。手术切口及路径选择以良好的术野显露及相对充分的操作空间为基本原则,经腹入路为最常见的路径[3]。经腹正中纵切口术野显露好,必要时可加作横切口或胸腹联合切口。术中应充分显露术野,并了解肿瘤是否存在种植转移,从而决定手术如何进行。在探查腹腔后,应切开结肠的外侧的腹膜,将结肠连同系膜与肿瘤分开并翻向内侧,进入腹膜后间隙,从而显露解剖肿瘤。应避免从肿瘤表面直接切开腹膜,导致肿瘤难以完全暴露,肿瘤周围解剖关系不清,极易损伤小肠和结肠的系膜血管,导致致命性大出血和不必要的肠道切除。由于腹膜后肉瘤多体积巨大,血供较丰富,与周围组织脏器关系密切,常导致术中显露困难,解剖不清。手术中探查肿瘤与周围组织器官关系,必要时可以做部分游离,正确判断肿瘤包膜,游离应紧贴肿瘤包膜进行,以便正确估计肿瘤能否切除及其切除的范围。巨大肿瘤在无法完整切除时可分块或吸取其内部囊液后切除。尽量减少肿瘤负荷。无法切除的肿瘤应尽量活检明确病理诊断,以利于进一步治疗[4]。本组腹膜后肉瘤完整切除率为60.8%。腹膜后肉瘤多为浸润性生长,无完整包膜,生长迅速,常侵犯周围组织及器官。腹膜后肉瘤联合脏器切除最多的脏器是结肠、小肠、肾脏。本组完整切除手术中联合脏器切除6例,占完整切除的42.8%。与肿瘤联合切除的脏器依次为结肠3例、小肠3例、肾2例、附件1例、大网膜2例。腹膜后肉瘤累及大血管是阻碍肿瘤完整切除的最主要因素。本组未能完整切除的原因中,肿瘤侵犯重要血管6例,邻近脏器广泛受侵3例,腹腔内广泛转移2例。肿瘤侵犯大血管时,若强行剥离易损伤血管而发生大出血,若不剥离则势必造成血管表面肿瘤残存而引起复发。目前,有些学者强调整体切除,包括无明显肿瘤侵犯的周围脏器,这有利于提高生存率、降低局部复发率,但尚有争议[5]。我们认为,再次完整切除肿瘤是提高复发性肉瘤患者生存率的重要手段,即使瘤体已侵犯临近脏器,在不影响其脏器功能情况下,若有可能完整切除肿瘤,则应行联合脏器切除。腹膜后肉瘤术后有较高复发率,手术后复发常常是患者死亡的重要因素。研究表明,高度恶性腹膜后软组织肉瘤平均复发时间为15个月,低度恶性为40个月。提示患者应每3个月复查,每6个月进行CT或MRI检查,2年后每年一次,应坚持3-5年。一旦发现复发,只要全身状态允许,肿瘤仅限于局部而无明显转移,都可以再行手术探查切除,甚至多次手术。本组复发再手术完整切除率47.8%,提示复发后积极再手术可以取得良好疗效。姑息性切除或部分切除的作用目前仍有争论,与单纯探查活检相比并不能提高患者生存率。但可以减轻瘤体对脏器的压迫,也可为提高放疗、化疗疗效创造良好条件。此外,对多次复发的患者亦应积极采取手术治疗。放疗和化疗对肿瘤完整切除后的巩固疗效和对未能切除肿瘤患者的治疗效果,目前尚无定论,近年来国外采用术中照射(intraoperative radiation therapy, IORT)得到一定的疗效[6]。有学者认为放疗和化疗只能减少局部复发,而不能改善生存时间。虽然大多数腹膜后软组织肉瘤对放疗和化疗不敏感,但仍有部分患者在放疗和化疗后长期生存[7]。因此,我们认为对复发性腹膜后肉瘤若能进行规范的治疗,效果尚满意。综上所述,完善的影像学检查,充分的术前准备,是复发性腹膜后肉瘤手术的前提。外科手术切除是提高复发性腹膜后肉瘤生存率最有效的方法,联合脏器切除能提高肿瘤完整切除率,恰当的手术切口及路径是完整切除术的关键。对多次复发的肿瘤不应放弃手术机会,放疗和化疗对复发性肉瘤可起一定的控制作用。
恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高、发生隐匿的肿瘤。过去我国发病率较低,但近年来发病率有明显上升趋势。早期病变主要治疗手段是手术切除,而播散性病变多采取化疗,但疗效差[1]。近来人们发现恶性黑色素瘤为免疫原性较高的肿瘤,因此,生物治疗在恶性黑色素瘤的治疗中得到广泛应用,以达到提高治愈率和改善存活质量的目的[2]。而树突状细胞(DC)瘤苗回输治疗是近年来恶性黑色素瘤生物治疗研究的热门课题之一。本研究采用DC瘤苗治疗恶性黑色素瘤,现将治疗前后外周血T细胞亚群及NK细胞的改变报告如下。1 对象和方法1.1 研究对象 2003年1月—2010年1月,我科应用DC瘤苗回输联合化疗治疗Ⅲ/Ⅳ期恶性黑色素瘤患者32例,其中男性17例,女性15例,中位年龄45岁(25~66岁)。病理及临床分期,根据美国癌症协会的TNM分期均为Ⅲ期或Ⅳ期。所有患者 Karnofsky评分均在 60分以上,肝肾功能、心电图正常,血常规各项均在正常值范围;无急,慢性炎症和自身免疫性疾病。以上患者入组前部分有生物治疗史,但均无正规系统化疗史。1.2 治疗方案 32例患者采用树突状细胞(DC细胞)治疗,DC细胞2~5×106细胞,每2周静脉输注1次,共3次。同时采用多药联合化疗。方案,氮烯咪胺 200 mg/m2,静脉滴注,d1 – 5;长春新碱1mg/m2,静脉注射,d1,d5;卡莫司汀 100 mg/m2,静脉滴注,d1。4周为一疗程,连续 4个疗程。1.3 评定标准 免疫学指标检测:于治疗前及治疗后4周分别采外周血行流式细胞术检测T淋巴细胞亚群及 NK细胞百分比。临床观察:治疗期间详细观察患者症状、体征变化,于瘤苗治疗前及每次治疗后分别检测患者外周血白细胞、肝功能及肾功能。密切观察是否出现各种不良反应。按照 WHO实体瘤近期疗效评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解( PR)、无变化(SD)、进展 ( PD)。总缓解率为CR+PR(%)。1.4 统计分析 所有资料录入SPSS11.0软件包作单因素方差分析确定差异显著性。统计程序包结果以χ±s表示。2 结果2.1 临床观察结果治疗后120天左右评价疗效,32例中CR 3例,PR 18例,有效率65.63%,无治疗相关性死亡。DC瘤苗治疗中有 2例患者在瘤苗治疗后24小时内出现发热,分别达38.3℃和38.5℃,未予以特殊处理,体温2天内恢复正常。血液学毒性、肝功能损害、肾功能损害等方面无异常变化。见表1:表1:DC瘤苗治疗前后的周围血白细胞及肝肾功能变化比较Table1 Comparison of the side effects in patients treated with DC vaccine ( x ± s )WBC(109/L)ALT(U/L)BUN(mmol/L)Cr (μmol/L)Before treatedAfter treatedP value6.32±2.156.56±2.89P>0.0523.5±5.319.2±3.2P>0.054.67±1.184.21±1.86P>0.0593.6±14.991.7±15.8P>0.052.2 外周血T淋巴细胞亚群及NK细胞的变化DC瘤苗治疗4周后外周血中CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+及NK细胞均较治疗前明显增高。与DC瘤苗治疗前相比,差异有非常显著性意义(P<0.05)。见表2:表 2 DC瘤苗治疗前后外周血T细胞亚群及NK细胞变化的比较[( x ± s )﹪]Table2 Comparison of the changes in T-Cell Subsets and NK Cell before and after treated with DC vaccine [( x ± s )﹪]CD3+CD4+CD4+/CD8+NK CellBefore treatAfter treatP value60.7±3.669.6±7.9P<0.0532.8±5.141.6±4.7P<0.051.32±0.261.75±0.23P<0.0510.3±1.813.3±2.7P<0.053 讨论 3.1 DC瘤苗对黑色素瘤患者免疫功能的影响及临床初步疗效机体免疫状态取决于细胞免疫和体液免疫。T淋巴细胞介导的特异性免疫反应在抗肿瘤机制中起重要作用,特别是CD4+、CD8+两个亚群,CD4+为辅助性T淋巴细胞,在免疫监视方面发挥重要作用,它调节免疫反应的活性,辅助B细胞产生抗体,产生白介素Ⅱ激活NK细胞,发挥强大的杀瘤作用。CD8+为抑制性T淋巴细胞,可对靶细胞发生细胞介导细胞毒作用,抑制免疫反应,两者在正常情况下保持一定比例,两者的比值反应了机体免疫内环境是否稳定,是维持体内正常细胞免疫的重要因素[3]。树突状细胞是目前发现的功能最为强大的抗原提呈细胞。然而研究表明,DCs在体内广泛分布但数量极少, 仅占外周血单个核细胞的0.1%~1%,限制了其在基础研究和临床上的应用。肿瘤患者体内,DCs的数量下降,并且功能受到了不同程度的抑制[4]。因而体外诱导扩增DCs以满足基础研究和临床应用成为必要。目前经由DCs前体细胞建立起体外诱导,扩增DCs的体系已经成熟[5]。采集外周血单核细胞来源的DCs具有方法简单,患者痛苦小等优点。而且培养的DCs同质性高是目前公认获得成熟DCs的最佳途径[6]。DCs不能有效摄取、处理、提呈肿瘤抗原,使机体的免疫反应处于抑制状。国外已有学者利用此方法在临床上治疗黑色素瘤、前列腺癌和肾细胞癌等肿瘤,并取得初步疗效[7.8]。恶性黑色素瘤是一类起源于神经脊黑色素细胞的恶性肿瘤,多发于皮肤,其他部位较少见。恶性黑色素瘤恶性度高,发生往往比较隐袭,组织结构多样,易早期转移[9]。有人认为DC制备的恶性黑色素瘤瘤苗,能频繁地扩增恶性黑色素瘤特异性的CTL细胞并诱导转移性恶性黑色素瘤病灶的消退[10]。抗恶性黑色素瘤的DC瘤苗作为强有力的宿主免疫刺激物,具有强大的激发免疫应答功能,发挥特异性抑制肿瘤生长,消灭癌细胞,提高恶性黑色素瘤的治疗效果[11]。外周血 T 细胞亚群检测可在一定程度上评估机体的细胞免疫状态,是恶性肿瘤诊断、治疗及预测预后方面优先选择的参考指标[12]。CD3+代表全T淋巴细胞,CD4+代表辅助性T淋巴细胞,CD8+代表抑制和细胞毒性 T淋巴细胞。在 T细胞亚群中,CD4+/CD8+的数量和适当的比例是免疫调节的关键。CD4+和CD8+彼此相互调节 ,能表现辅助和抑制的作用,是免疫系统的核心[13]。NK细胞是免疫监视细胞,除了免疫调节作用外,还可直接杀伤机体内的肿瘤细胞,防止体内肿瘤的转移[14]。近期研究也表明,DC瘤苗激活的抗肿瘤免疫需要NK和CD8+T细胞的同时参与,而NK细胞的激活亦是DC瘤苗重要的免疫反应之一[15]。本试验采用黑色素瘤患者自体肿瘤裂解抗原刺激DCs制备DC瘤苗,然后皮下注射治疗黑色素瘤患者,观察了DC瘤苗治疗前后外周血T淋巴细胞亚群和NK细胞的变化,结果发现DC瘤苗注射后可明显纠正患者外周血T淋巴细胞亚群紊乱,CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK比例显著提高。我们认为DC瘤苗的应用明显改善了黑色素瘤患者术后的免疫功能。3.2 DC瘤苗的具体注射剂量及途径DC回输的细胞数一般每次106-109[16]。低剂量的 DC 回输可增强抗肿瘤免疫,而过量DC回输会导致 T 细胞耗竭而下调免疫功能,引发自身免疫病,抑制抗肿瘤免疫[17]。考虑到采用周围淋巴结注射方式回输,故本实验采用了2~5×106细胞/次的剂量,每2周静脉输注1次,共3次。DCs经不同途径进入人体后如何转移、能否到达相应的淋巴组织进行抗原的提呈及在体内作用多长时间等,将直接关系到其应用的效果[18]。目前认为无论何种途径均可诱导出抗原特异性的CTL反应,但反应的质量和抗体的诱导则依注射途径的不同而不同[19]。不同途径应用导致DCs的体内分布特性不大相同,刺激机体免疫反应的能力也不相同[20]。目前国内外的临床应用中尚没有一个统一的应用方式。我们采用了在四肢的淋巴引流区皮内注射的方法进行DC瘤苗的接种,经临床实践证明,这种方法安全有效。整个治疗期间,除部分患者出现轻至中度的发热外,未发现明显的毒副作用。并且经外周血行流式细胞术检测T淋巴细胞亚群及 NK细胞百分比证实CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK比例显著提高。这进一步证明了在四肢的淋巴引流区皮内注射进行DC瘤苗的接种的可行性。
恶性黑色素瘤是一种恶性程度极高、发生隐匿的肿瘤。过去我国发病率较低,但近年来发病率有明显上升趋势。早期病变主要治疗手段是手术切除,而播散性病变多采取化疗,但疗效差【1】。近来人们发现恶性黑色素瘤为免疫原性较高的肿瘤,因此,肿瘤生物治疗得到广泛应用,肿瘤生物化疗是指合理地应用生物治疗和化学药物,以达到作用迭加,提高治愈率和改善存活质量。而树突状细胞瘤苗回输治疗是近年来恶性黑色素瘤生物治疗研究的热门课题之一。本研究采用树突状细胞瘤苗联合化疗治疗恶性黑色素瘤,现报告如下。1 对象和方法1.1 研究对象 2003年1月—2010年1月,我科共收治Ⅲ/Ⅳ期恶性黑色素瘤患者63例,其中男性27例,女性36例,中位年龄46岁(23~67岁)。病理及临床分期,根据美国癌症协会的TNM分期均为Ⅲ期或Ⅳ期。所有患者 Karnofsky评分均在 60分以上,肝肾功能、心电图正常,血常规各项均在正常值范围。预计生存期超过 3月,均有客观指标评价疗效。以上患者入组前部分有生物治疗史,但均无正规系统化疗或生物治疗史。将入组患者随机分为生物化疗组(32例)和化学治疗组(31例)。1.2 治疗方案 生物化疗组32例,采用多药联合化疗方案续贯联合树突状细胞(DC细胞)治疗,树突状细胞(DC)2~5×106细胞,每2周静脉输注1次,共3次;多药联合化疗方案,氮烯咪胺 200 mg/m2,静脉滴注,d1 – 5;长春新碱1mg/m2,静脉注射,d1,d5;卡莫司汀 100 mg/m2,静脉滴注,d1。4周为一疗程,连续 4个疗程。化学治疗组31例单纯采用化疗,方法及药物剂量均同生物化疗组。1.3 评定标准 两组均在治疗后120天左右评价疗效。按照 WHO实体瘤近期疗效评定标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解( PR)、无变化(SD)、进展 ( PD)。总缓解率为CR+PR(%)。1.4 不良反应评价 按照 WHO抗癌药毒性和亚急性毒性表现与分度标准观察记录。1.5 统计分析 所有资料录入SPSS11.0软件包进行统计学处理,有效率、不良反应比较采用χ2检验 , P<0.05为差异有显著性。2 结 果2.1 疗效 生物化疗组32例中CR 3例,PR 18例,有效率65.63%;化学治疗组31例中CR 1例,PR 11例,有效率38.71%。生物化疗组与化学治疗组疗效差异有显著性(P<0.05)。两组均无治疗相关性死亡。见表 1表 1 生物化疗组和化学治疗组近期疗效比较 nTable1 Comparison of recent curative effect in biochemotherapy group and chemotherapy group nGroupnCRPRSDPDEffective Rate (% )Biochemotherapy Chemotherapy323131181171247 65.63%﹡38.71%Note: ﹡χ2= 4.958, P<0. 052.2 不良反应 根据 WHO化疗药物反应标准对两组Ⅱ度以上不良反应进行比较。两组的血液学毒性、消化道反应、肝功能损害、肾功能损害、神经毒性等方面差异无显著性 ( P > 0 . 05)。经对症处理后缓解,不影响治疗。见表 2表 2 生物化疗组和化学治疗组的不良反应(≥Ⅱ级)比较 nTable2 Comparison of the side effects in biochemotherapy group and chemotherapy group nSide EffectsBiochemotherapy 32Chemotherapy 31PBlood ToxicityDigestion ReactionLiver DamageKidney DamageNerve Toxicity9192131317312P > 0.05P > 0.05P > 0.05P > 0.05P > 0.053 讨论 恶性黑色素瘤是一类起源于神经脊黑色素细胞的恶性肿瘤,多发于皮肤,其他部位较少见。恶性黑色素瘤恶性度高,发生往往比较隐袭,组织结构多样,易早期转移。早期完整手术切除是恶性黑色素瘤的首选治疗方法,手术方式根据病变分期选择。中晚期恶性黑色素瘤治疗的合理性在于它的综合治疗,恶性黑色素瘤对单纯放化疗不甚敏感,但综合治疗可以明显提高疗效。病程中晚期或具有高危因素的早期病变应予以全身辅助化学治疗。黑素瘤细胞对化疗药物相对不敏感。目前 ,氮烯咪胺 ( dacarbazine DTIC)仍是最有效的药物,反应率接近 20%;顺铂、长春新碱等一些药物也有一定效果【2】。一项 Ⅲ期临床研究结果显示,氮烯咪胺仍是 Ⅳ 期患者标准治疗方案。临床和试验研究认为,宿主的免疫应答可能影响恶性黑色素瘤的发展过程,并刺激机体对所使用的生物调节剂产生反应,对多种免疫治疗方法进行探索后发现,在恶性黑色素瘤的治疗中一些手段具有抗瘤性和(或)免疫调节功能,如重组细胞因子、疫苗、单克隆抗体及其偶联物和基因治疗【3】。DC作为一种目前已知功能最强的抗原提呈细胞,可以在体内、外向T细胞提呈抗原,启动并诱导T细胞分化产生CTL反应或直接激活B细胞以及产生免疫记忆。随着DC研究的深入,体外获得大量的DC和制备DC瘤苗的技术日趋成熟,特别是可以针对每个患者制备特异的DC瘤苗。用MAGE21或MA2GE23肽致敏的恶性黑色素瘤患者自身的DC回输体内后,也能诱导特异性CTL反应【4】。有人认为DC制备的恶性黑色素瘤疫苗,能频繁地扩增恶性黑色素瘤特异性的CTL细胞并诱导转移性恶性黑色素瘤病灶的消退【5】。抗恶性黑色素瘤的DC瘤苗作为强有力的宿主免疫刺激物,具有强大的激发免疫应答功能,发挥特异性抑制肿瘤生长,消灭癌细胞,提高恶性黑色素瘤的治疗效果。肿瘤生物化疗是根据肿瘤的临床分期、发展趋势,结合患者的全身情况和分子生物学行为,有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗,联合应用的着眼点既追求疗效迭加和增强,也追求不良反应持平;其根据立足于各自(单药或多药)单用时的有效性和合用时的更有效性,以取得更好的治疗效果,达到最大限度地改善患者的生存质量目的[6]。我们对Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤患者进行化疗,提高了近期有效率。应用生物化疗联合DC细胞疫苗治疗,疗效明显优于单用化疗的患者。分析原因,由于有效的化疗可以短期消灭部分肿瘤细胞或使肿瘤停止生长,而生物治疗可以通过患者机体自身产生更多的免疫细胞,提高肿瘤杀伤作用,从而提高疗效。虽然生物化疗组和化学治疗组毒副作用均较多,但经过一般处理患者均可以耐受【7】。因此,表明生物化疗有提高Ⅲ/Ⅳ期恶性黑色素瘤患者疗效的作用。将DC细胞瘤苗免疫治疗与化学治疗有机地结合起来,充分发挥综合治疗的优势,为临床治疗恶性黑色素瘤提供了新的思路。但是瘤苗接种与化疗周期之间的配合时机和频率等问题都还有待我们进一步认识和解决。